全基因組測序助力臨床基因診斷發現更多陽性診斷

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導語:目前全外顯子測序(WES)已作為臨床遺傳病基因診斷一線檢測方案,高深度全基因組測序(WGS)相比WES在高GC含量的外顯子編碼區具有更佳的覆蓋度,并且對于WES分析拷貝數變異(CNV),WGS分析CNV無需對照樣本,結果更加準確與可信,現在是時候WGS替代WES作為一線檢測方案了嗎?


插圖(來源/攝圖網授權)


隨著測序技術的快速發展和成本下降,二代測序在臨床遺傳病的診斷上已經變得越來越成熟,全外顯子測序已成為遺傳病診斷一線檢測方案,然而仍然有一半以上的疑似病例得不到確診,高深度全基因組測序(WGS)除了檢測常規的點突變和微小插入缺失(Indel)外,可以同時檢測結構變異(包括拷貝數變異、倒位、易位)、動態突變和線粒體突變,相關文獻已經證明了其在臨床診斷應用上的潛力。


下面我們分享兩例WGS應用于臨床診斷的案例。


臨床案例1

先癥者女性,19歲,自幼易跌倒,錘狀趾,無明顯誘因出現雙下肢無力,行走不穩,疲勞后癥狀加重,伴有氣喘, 某次受涼后再次出現雙下肢無力,進行性加重,不能行走,并出現雙上肢無力,臨床診斷腓骨肌萎縮癥2型,其大妹妹有相似癥狀,父母及小妹妹和弟弟正常,使用神經肌肉相關Panel未發現致病基因突變。

后采用30X高深度全基因組測序,發現先證者與其患病的妹妹在線粒體ATP6基因上攜帶一個MitoMap數據庫已收錄的錯義突變,而母親與表型正常的弟弟及妹妹都攜帶該突變,但是由于突變豐度未達閾值所以并未發病。

圖1:?一代測序驗證一家六口該突變的突變豐度

(來源/上海尋因生物)


臨床案例2

15歲某男孩臨床診斷為肢帯型肌營養不良,在肢帯型肌營養不良相關基因CAPN3基因上只發現一個點突變,而該基因為隱性遺傳模式還需另外一個等位基因攜帶變異才會發病,采用30X高深度全基因組測序,發現先證者在CAPN3基因上同時存在一段6.7kb的雜合缺失,影響該基因5個外顯子,經過一代測序驗證兩個變異分別來自父母。

圖2:IGV顯示CAPN3存在一段雜合缺失,見紅框

(來源/上海尋因生物)


雖然WGS相比全外顯子與Panel相比有更高的陽性率,然而WGS全面分析需要結合多種算法,常規臨床科室很難從頭掌握分析技術,為了解決這一臨床痛點,上海尋因生物推出全基因組可視化分析軟件GeneRanger-WGS,可全面分析以下變異類型。


標準分析流程界面如下

圖3:WGS標準分析軟件界面

(來源/上海尋因生物)


支持從原始數據fastq、clean fastq、bam、vcf文件開始分析,同時輸出二代測序常規質控指標,可一次分析多個樣本。位點篩選界面如圖4。


圖4:變異位點過濾分析界面

(來源/上海尋因生物)


支持單人患病與家系多人患病分析模式、支持trio 分析新發突變與復合雜合突變,變異可自選質控參數,支持虛擬基因列表分析,可選只分析OMIM基因減少篩選位點數。可啟動Ranking結合臨床表型與生物信息學評估自動排序候選位點。


上海尋因生物致力于為臨床遺傳診斷提供實用高效的可視化軟件,除了以上全基因組可視化分析軟件GeneRanger-WGS外,還開發了以下可視化軟件:

  • 用于WES與Panel分析點突變與Indel的GeneRanger-2021
  • 用于WES與Panel分析拷貝數變異的WES-CNV
  • 用于親緣關系、污染分析的GeneRanger-QC
  • 用于分析單親二倍體的GeneRanger-UPD
  • 用于分析trio?WES局部單體型的GeneRanger-haplotype
  • 用于分析低深度WGS拷貝數變異的GeneRanger-CNVseq
  • 用于分析新基因的GeneRanger-Discovery

此外上海尋因生物與硅谷Sentieon建立戰略合作,為二代測序比對和檢測突變提供加速服務,如果您對以上軟件感興趣歡迎聯系zhouzaiwei@163.com。


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